Depressie is een van die mees algemene geestesgesondheidskwessies in die Verenigde State. Huidige navorsing dui daarop dat depressie voortspruit uit 'n kombinasie van genetiese, biologiese, ekologiese en sielkundige aspekte. Depressie is 'n belangrike psigiatriese wanorde wêreldwyd met 'n beduidende ekonomiese en sielkundige druk op die samelewing. Gelukkig kan depressie, selfs die ernstigste gevalle, behandel word. Hoe vroeër die behandeling kan begin, hoe doeltreffender is dit.

As gevolg hiervan, is daar 'n behoefte aan robuuste biomarkers wat sal help om die diagnose te verbeter ten einde die geneesmiddel- en / of medikasie-ontdekkingsproses vir elke pasiënt met die siekte te versnel. Hierdie is objektiewe, perifere fisiologiese indikatore wat teenwoordig kan wees om die waarskynlikheid van aanvang of bestaan ​​van depressie te voorspel, stratifiseer volgens erns of simptomatologie, dui op voorspelling en prognose of monitor respons op terapeutiese intervensies. Die doel van die volgende artikel is om onlangse insigte, huidige uitdagings en toekomstige vooruitsigte te demonstreer rakende die ontdekking van 'n verskeidenheid van biomerkers vir depressie en hoe dit kan help om diagnose en behandeling te verbeter.

Biomarkers vir depressie: onlangse insigte, huidige uitdagings en toekomstige vooruitsigte

Abstract

'N oorvloed van navorsing het honderde veronderstelende biomarkers vir depressie betrek, maar het nog nie hul rolle in depressiewe siektetoestande geïllustreer of vasgestel wat abnormaal is in watter pasiënte en hoe biologiese inligting gebruik kan word om diagnose, behandeling en prognose te verbeter nie. Hierdie gebrek aan vordering is deels te wyte aan die aard en heterogeniteit van depressie, tesame met metodologiese heterogeniteit binne die navorsingsliteratuur en die groot verskeidenheid biomarkers met potensiaal, waarvan die uitdrukking dikwels wissel volgens baie faktore. Ons hersien die beskikbare literatuur, wat aandui dat merkers wat betrokke is by inflammatoriese, neurotrofe en metaboliese prosesse, sowel as neurotransmitter- en neuro-endokriene stelselkomponente, hoogs belowende kandidate verteenwoordig. Dit kan gemeet word deur genetiese en epigenetiese, transkriptomiese en proteomiese, metabolomiese en neuroimaging assesserings. Die gebruik van nuwe benaderings en sistematiese navorsingsprogramme word nou vereis om te bepaal of, en watter biomerkers gebruik kan word om die reaksie op behandeling te voorspel, pasiënte te stratifiseer vir spesifieke behandelings en teikens vir nuwe intervensies te ontwikkel. Ons kom tot die gevolgtrekking dat daar baie belofte is om die las van depressie te verminder deur hierdie navorsingsweë verder te ontwikkel en uit te brei.

sleutelwoorde: gemoedsversteuring, hoof depressiewe versteuring, inflammasie, behandelingsreaksie, stratifikasie, persoonlike medisyne

Inleiding

Uitdagings in Geestesgesondheid en gemoedsversteurings

Alhoewel psigiatrie 'n siekteverwante las het wat groter is as enige ander mediese diagnostiese kategorie, is 1 'n verskil van waardering nog steeds tussen fisiese en geestesgesondheid oor baie gebiede, insluitende navorsingsbefondsing2 en publikasie.3. Onder die probleme wat geestesgesondheid in die gesig staar, is 'n gebrek van konsensus rondom klassifikasie, diagnose en behandeling wat voortspruit uit 'n onvolledige begrip van die prosesse wat onderliggend aan hierdie afwykings is. Dit is hoogs duidelik in gemoedsversteurings, die kategorie wat die grootste enkele las in geestesgesondheid behels. 3 Die mees algemene stresstoornis, hoof depressiewe versteuring (MDD), is 'n komplekse, heterogene siekte waarin tot en met 60% van pasiënte mag ervaar 'n mate van behandelingsweerstand wat episodes vererger en vererger. 4 Vir gemoedsversteurings, en op die breër gebied van geestesgesondheid, sal die behandelingsuitkomste waarskynlik verbeter word deur die ontdekking van robuuste, homogene subtipes binne (en oor) diagnostiese kategorieë, deur watter behandelings kan gestratifiseer word. Ter erkenning hiervan is globale inisiatiewe om funksionele subtipes te definieer, aan die gang, soos die navorsingsdomein kriteria. 5 Daar is bevind dat biologiese merkers prioriteitskandidate is vir die subtyping van geestesversteurings. 6

Verbetering van reaksie op behandelings vir depressie

Ten spyte van 'n groot verskeidenheid behandelingsopsies vir groot depressie, bereik slegs ongeveer 'n derde van die pasiënte met MDD remissie, selfs wanneer optimale antidepressante behandeling volgens konsensusriglyne ontvang word en metingsgebaseerde sorg gebruik word en die behandelingsrespons blyk te val by elke nuwe behandeling .7 Verder word behandeling-weerstandige depressie (TRD) geassosieer met verhoogde funksionele inkorting, mortaliteit, morbiditeit en herhalende of chroniese afwykings op die langtermyn. 8,9 Dus, om verbeterings in behandelingsreaksie in enige kliniese stadium te verkry, sal groter voordele vir algehele uitkomste bied. in depressie. Ten spyte van die aansienlike las wat aan TRD toeskryfbaar is, is navorsing op hierdie gebied yl. Definisies van TRD word nie gestandaardiseer nie, ten spyte van vorige pogings: 4 vereis dat sommige kriteria slegs een behandelingsproef benodig wat nie 'n 50% simptoom telling reduksie behaal nie (van 'n gevalideerde mate van depressie erns), terwyl ander nie die volle vergifnis behaal nie. of nieresponse aan ten minste twee voldoende gepaste antidepressante van verskillende klasse binne 'n episode om as TRD.4,10 beskou te word. Verder word die stadium en voorspelling van behandelingsweerstand verbeter deur die sleutelkliniese eienskappe van erns en chronisiteit by die aantal mislukte behandelings te voeg. 9,11 Nietemin maak hierdie inkonsekwentheid in definisie die interpretasie van die navorsingsliteratuur op TRD 'n nog meer komplekse taak.

Om die reaksie op behandelings te verbeter, is dit duidelik om voorspellende risikofaktore van nonresponse te identifiseer. Sommige algemene voorspellers van TRD is gekenmerk, insluitende 'n gebrek aan volle remissie na vorige episodes, gesamentlike angs, selfmoord en vroeë aanvang van depressie, sowel as persoonlikheid (veral lae ekstraversie, lae beloning afhanklikheid en hoë neurotisme) en genetiese faktore. 12 Hierdie bevindinge word bevestig deur hersiening van die bewyse afsonderlik vir farmakologiese 13 en sielkundige14 behandeling vir depressie. Antidepressante en kognitiewe gedragsterapieë toon ongeveer vergelykbare doeltreffendheid, 15, maar as gevolg van hul verskillende werkingsmeganismes, kan verwag word dat verskillende voorspellers van respons is. Terwyl vroeë-lewe-trauma lank reeds geassosieer is met swakker kliniese uitkomste en verminderde respons op behandeling, dui 16 vroeë indikasies daarop dat mense met 'n geskiedenis van kindertrama beter kan reageer op sielkundige as farmakologiese terapieë. 17 Ten spyte hiervan bestaan ​​onsekerheid en min persoonlike aanpassing of Stratifikasie van behandeling het kliniese praktyk bereik. 18

Hierdie hersiening fokus op die bewyse wat die nut van biomarkers ondersteun as potensieel nuttige kliniese instrumente om die respons van die behandeling vir depressie te verbeter.

Biomarkers: Stelsels en Bronne

Biomarkers bied 'n potensiële teiken vir die identifisering van voorspellers van reaksie op verskillende intervensies. 19 Die bewyse tot op datum stel voor dat nasieners wat die aktiwiteit van inflammatoriese, neurotransmitter, neurotrofiese, neuroendokriene en metaboliese stelsels weerspieël, in staat wees om geestelike en fisiese gesondheidsuitkomste in pasiënte wat tans depressief is, te voorspel. , maar daar is baie teenstrydighede tussen bevindinge. 20 In hierdie oorsig fokus ons op hierdie vyf biologiese stelsels.

Om 'n volledige begrip van molekulêre weë en hul bydrae tot psigiatriese afwykings te verkry, word dit nou belangrik geag om veelvuldige biologiese vlakke te evalueer, wat in die algemeen 'n 'nomiese' benadering genoem word.21 Figuur 1 gee 'n uitbeelding van die verskillende biologiese vlakke waarop elk van die vyf stelsels beoordeel kan word, en die moontlike bronne van nasieners waarop hierdie assesserings onderneem kan word. Let egter daarop dat hoewel elke stelsel op elke omics-vlak geïnspekteer kan word, die optimale metingsbronne op elke vlak duidelik verskil. Neuroimaging bied byvoorbeeld 'n platform vir indirekte assessering van die breinstruktuur of -funksie, terwyl proteïenondersoeke in bloed merkers direk beoordeel. Transkriptomika22 en metabolomika23 word toenemend gewild en bied assessering van potensieel groot aantal merkers, en die Human Microbiome Project probeer nou om alle mikroörganismes en hul genetiese samestelling in mense te identifiseer.24 Nuwe tegnologieë verbeter ons vermoë om dit te meet, ook deur middel van addisionele bronne. ; Hormone soos kortisol kan byvoorbeeld nou in hare of vingernaels getoets word ('n chroniese aanduiding gee) of sweet ('n deurlopende meting), 25 sowel as in bloed, serebrospinale vloeistof, urine en speeksel.

Gegewe die aantal vermeende bronne, vlakke en stelsels wat by depressie betrokke is, is dit nie verbasend dat die omvang van biomarkers met translasiepotensiaal omvangryk is nie. In die besonder, as interaksies tussen merkers oorweeg word, is dit miskien onwaarskynlik dat die ondersoek van enkele biomerkers in isolasie vrugbaar sal wees vir die verbetering van die kliniese praktyk. Schmidt et al26 het die gebruik van biomarkerpanele voorgestel en vervolgens het Brand et al27 'n konseppaneel uiteengesit wat gebaseer is op voorafgaande kliniese en prekliniese bewyse vir MDD, waarin 16 sterk biomarker-teikens geïdentifiseer is, wat selde een enkele merker is. Dit bestaan ​​uit verminderde volume grysstof (in hippokampale, prefrontale korteks en basale ganglia-streke), sirkadiese siklusveranderings, hiperkortisolisme en ander voorstellings van hipotalamus-pituïtêre adrenale (HPA) as-hiperaktivering, skildklierdisfunksie, verminderde dopamien, noradrenalien of 5-hidroksiindoleasynsuur verhoogde glutamaat, verhoogde superoksied-dismutase en lipiedperoksidasie, verswakte sikliese adenosien 3?, 5? -monofosfaat- en mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase-aktiwiteit, verhoogde proinflammatoriese sitokiene, veranderinge aan tryptofaan, kynurenine, insulien en spesifieke genetiese polimorfismes. Daar is nie ooreenstemming oor hierdie merkers nie en kan op verskillende maniere gemeet word; dit is duidelik dat gefokusde en stelselmatige werk hierdie enorme taak moet aanspreek om hul kliniese voordele te bewys.

Doelwitte van hierdie hersiening

As 'n doelbewuste breë oorsig, beoog hierdie artikel om die algehele behoeftes vir biomarkernavorsing in depressie te bepaal en die mate waarin biomerkers werklike translasiepotensiaal het om die respons op behandelings te verbeter. Ons begin deur die belangrikste en opwindende bevindings in hierdie veld te bespreek en die leser te rig op meer spesifieke resensies rakende relevante merkers en vergelykings. Ons skets die huidige uitdagings in die lig van die bewyse, in kombinasie met die behoefte om die las van depressie te verminder. Ten slotte kyk ons ​​na die belangrike navorsingsroetes om huidige uitdagings en hul implikasies vir die kliniese praktyk te ontmoet.

Onlangse insigte

Die soeke na klinies bruikbare biomarkers vir mense met depressie het oor die afgelope halwe eeu uitgebreide ondersoek ondergaan. Die mees gebruikte behandelings is uit die monoamien teorie van depressie ontwikkel; daarna het neuro-endokriene hipoteses baie aandag gekry. In meer onlangse jare het die mees produktiewe navorsing die inflammatoriese hipotese van depressie omring. 'N Groot aantal relevante resensieartikels het egter oor al vyf stelsels gefokus; sien tabel 1 en hieronder vir 'n versameling van onlangse insigte oor biomarker stelsels. Terwyl dit op baie vlakke gemeet word, is bloedaflewende proteïene die wydste ondersoek en verskaf 'n bron van biomarker wat gerieflik, koste-effektief is en kan nader aan translasiepotensiaal as ander bronne wees; dus word meer besonderhede gegee aan biomarkers wat in bloed sirkuleer.

In 'n onlangse sistematiese oorsig het Jani et al20 perifere bloedgebaseerde biomerkers vir depressie ondersoek in verband met behandelingsuitkomste. Van slegs 14 studies wat ingesluit is (opgesoek tot vroeg in 2013), is 36 biomerkers bestudeer, waarvan 12 in minstens een ondersoek beduidende voorspellers was vir geestelike of fisiese reaksie-indekse. Diegene wat geïdentifiseer is as moontlike risikofaktore vir nie-reaksie, het inflammatoriese proteïene ingesluit: lae interleukien (IL) -12p70, verhouding limfosiet tot monosiet telling; neuro-endokriene merkers (deksametason-onderdrukking van kortisol, kortisol met hoë sirkulasie, verminderde skildklierstimulerende hormoon); neuro-oordragmerke (lae serotonien en noradrenalien); metaboliese (lae hoë-digtheid lipoproteïen cholesterol) en neurotrofe faktore (verminderde S100 kalsiumbindende proteïen B). Verder hierop het ander oorsigte berig oor die verband tussen addisionele biomerkers en behandelingsuitkomste.19,28 30 'n Kort beskrywing van vermeende merkers in elke stelsel word in die volgende afdelings en in Tabel 2 uiteengesit.

Inflammatoriese bevindinge in depressie

Sedert Smith se kernvraestel wat die makrofage-hipotese uiteensit, het hierdie gevestigde literatuur verhoogde vlakke van verskillende proinflammatoriese merkers by depressiewe pasiënte gevind, wat wyd hersien is.31 32 Twaalf inflammatoriese proteïene is geëvalueer in meta-analises wat depressief en gesond vergelyk. bevolkings te beheer.37 38

IL-6 (P <0.001 in alle meta-analises; 31 studies ingesluit) en CRP (P <0.001; 20 studies) kom gereeld en betroubaar voor in depressie. 40 Verhoogde tumor nekrose faktor alfa (TNF?) Is in vroeë studies geïdentifiseer. (P <0.001), 38 maar wesenlike heterogeniteit het dit onoortuigend gemaak wanneer meer onlangse ondersoeke (31 studies) in berekening gebring is .40 IL-1? word selfs meer onoordeelkundig geassosieer met depressie, meta-analises wat dui op hoër vlakke in depressie (P = 0.03), 41 hoë vlakke slegs in Europese studies42 of geen verskille ten opsigte van kontroles nie. 40?, 1 ondersteun deur 'n uiters beduidende effek van verhoogde IL-44? ribonukleïensuur wat 'n slegte reaksie op antidepressante voorspel; 1 ander bevindings hierbo het betrekking op sirkulerende sitokiene. Die chemokiene-monosiet-chemo-aantrekkende proteïen-45 het verhoogde depressiewe deelnemers aan een meta-analise getoon.1 Interleukiene IL-39, IL-2, IL-4, IL-8 en interferon gamma was nie beduidend verskillend tussen depressiewe pasiënte en kontroles by 'n meta-analitiese vlak, maar het nietemin potensiaal getoon in terme van verandering met behandeling: IL-10 is gerapporteer as verhoogd by diegene met ernstige depressie, prospektief en dwarsdeursnee, 8 verskillende patrone van verandering in IL-46 en interferon gamma tydens behandeling tussen vroeë reageerders en nie-reageerders plaasgevind het, 10 terwyl IL-47 en IL-4 afgeneem het in ooreenstemming met remissie van simptome.2 In meta-analises is klein afname getoon saam met behandeling vir IL-48, IL-6 ?, IL- 1 en CRP.10 TNF? mag slegs verminder met behandeling by respondente, en 'n saamgestelde merker-indeks kan dui op verhoogde inflammasie by pasiënte wat daarna nie op behandeling reageer nie.43,49,50 Dit is egter opmerklik dat byna al die navorsing wat inflammatoriese proteïene en behandelingsreaksie ondersoek, farmakologiese behandelingsproewe gebruik. . Dus kan ten minste sommige inflammatoriese veranderinge tydens die behandeling waarskynlik aan antidepressante toegeskryf word. Die presiese inflammatoriese effekte van verskillende antidepressante is nog nie vasgestel nie, maar bewyse wat CRP-vlakke gebruik, dui daarop dat individue anders reageer op spesifieke behandelings gebaseer op basislynontsteking: Harley et al43 berig dat CRP voorbehandelde CRP voorspel dat 'n swak reaksie op sielkundige terapie (kognitiewe gedrag of interpersoonlike reaksie) voorspel word. psigoterapie), maar 'n goeie reaksie op nortriptylien of fluoksetien; Uher et al51 het hierdie bevinding vir nortriptylien herhaal en die omgekeerde effek vir escitalopram geïdentifiseer. Daarenteen het Chang et al52 hoër CRP gevind in vroeë reageerders op fluoksetien of venlafaksien as nie-reageerders. Verder het pasiënte met TRD en hoë CRP beter op die TNF gereageer? antagonis infliximab as dié met vlakke in die normale reeks.53

Tesame dui die bewyse aan dat selfs tydens die beheer van faktore soos liggaamsmassa-indeks (BMI) en ouderdom, inflammatoriese antwoorde voorkom in ongeveer een derde van die pasiënte met depressie. 55,56 Die inflammatoriese stelsel is egter uiters kompleks en daar is talle biomarkers wat verskillende aspekte van hierdie stelsel verteenwoordig. Onlangs het addisionele nuwe sitokiene en chemokiene bewyse van abnormaliteite in depressie opgelewer. Dit sluit in: makrofage inhibitoriese proteïen 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxien, granulosietmakrofage koloniestimulerende faktor, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 monosiet chemoattractante proteïen -4,61 tymus en aktiveringsgereguleerde chemokine, 62 eotaxien-3, TNFb, 63 interferon-gamma-geïnduceerde proteïen 10,64 serumamyloïed A, 65-oplosbare intrasellulêre adhesiemolekule66 en oplosbare vaskulêre sel-adhesiemolekule 1.67

Groeifaktorbevindinge in depressie

In die lig van die potensiële belang van nie-neurotrofe groeifaktore (soos dié wat verband hou met angiogenese), verwys ons na neurogene biomerkers onder die breër definisie van groeifaktore.

Brein-afgeleide neurotrofe faktor (BDNF) word die meeste hiervan bestudeer. Veelvuldige meta-ontledings toon verswakking van die BDNF-proteïen in serum, wat blykbaar toeneem saam met antidepressante.68 71 Die mees onlangse van hierdie ontledings dui daarop dat hierdie BDNF-afwykings meer uitgesproke is by die pasiënte met die ergste depressie, maar dat dit lyk asof antidepressante verhoog die vlakke van hierdie proteïen selfs in die afwesigheid van kliniese remissie. 70 proBDNF is al minder bestudeer as die volwasse vorm van BDNF, maar dit lyk asof die twee funksioneel verskil (in terme van hul effekte op tyrosienreseptor kinase B-reseptore) en onlangse bewyse dui daarop dat hoewel volwasse BDNF verminder kan word in depressie, kan proBDNF oorproduseer word.72 Senuweegroeifaktor wat perifere beoordeel word, is ook gerapporteer as laer in depressie as in kontroles in 'n meta-analise, maar dit kan nie verander word deur antidepressante nie, hoewel dit die meeste verswak by pasiënte met erger depressie.73 Soortgelyke bevindings is gerapporteer in 'n meta-analise vir gliasellelyn-afgeleide neurotrofe faktor.74

Vaskulêre endotheelgroeifaktor (VEGF) speel 'n rol in die bevordering van angiogenese en neurogenese saam met ander lede van die VEGF-familie (bv. VEGF-C, VEGF-D) en het belofte vir depressie.75 Ondanks inkonsekwente bewyse het twee meta-ontledings het onlangs verhoogde VEGF in bloed van depressiewe pasiënte aangedui in vergelyking met kontroles (oor 16 studies; P <0.001) .76,77 Daar is egter lae VEGF in TRD78 geïdentifiseer en hoër vlakke het die reaksie op antidepressante voorspel.79 Dit word nie verstaan ​​nie waarom die vlakke van VEGF-proteïen verhoog sou word, maar dit kan deels toegeskryf word aan proinflammatoriese aktiwiteit en / of toename in die bloeddoorlaatbaarheid van die breinversperring in depressiewe toestande wat verminderde uitdrukking in serebrospinale vloeistof veroorsaak.80 Die verband tussen VEGF en behandelingsrespons is onduidelik. ; 'n onlangse studie het geen verband gevind tussen serum VEGF of BDNF met respons of depressie nie, ten spyte van afname tesame met antidepressante.81 Insulienagtige groeifaktor-1 is 'n addisionele faktor met neurogene funksies wat verhoog kan word in depressie, wat 'n wanbalans weerspieël in neurotrofe prosesse.82,83 Basiese fibroblast-groeifaktor (of FGF-2) is 'n lid van die fibroblast-groeifaktorfamilie en kom hoër voor in depressiewe as kontrolegroepe.84 Verslae is egter nie konsekwent nie; een het bevind dat hierdie proteïen laer was in MDD as gesonde kontroles, maar dat dit verder verminder het tesame met antidepressante

Verdere groeifaktore wat nie genoegsaam in depressie ondersoek is nie, sluit in tyrosienkinase 2 en oplosbare fms-agtige tyrosienkinase-1 (ook genoem sVEGFR-1) wat in sinergie met VEGF optree, en tyrosienkinase-reseptore (wat BDNF bind) kan verswak word in depressie. 86 Placental groeifaktor is ook deel van die VEGF familie, maar is nie in sistematies depressiewe monsters na ons kennis bestudeer nie.

Metaboliese Biomarker Bevindinge in Depressie

Die belangrikste biomerkers wat met metaboliese siektes verband hou, sluit in leptien, adiponektien, ghrelien, trigliseriede, hoëdigtheid lipoproteïen (HDL), glukose, insulien en albumien. 87 Die samestellings tussen baie van hierdie en depressie is hersien: leptien88 en ghrelin89 verskyn laer in depressie as kontrole in die periferie en kan toeneem saam met antidepressante behandeling of remissie. Insulien weerstand kan verhoog word in depressie, al is dit met klein hoeveelhede. 90 Lipiedprofiele, insluitend HDL-cholesterol, verskyn in baie pasiënte met depressie, insluitende diegene sonder samesweerde fisiese siekte, alhoewel hierdie verhouding kompleks is en verdere opheldering vereis. 91 Daarbenewens, hiperglykemie92 en hipoalbuminemie93 in depressie is aangemeld in resensies.

Ondersoeke na algehele metaboliese toestande word al hoe meer met behulp van metabolomika-panele van klein molekules met die hoop om 'n robuuste biochemiese handtekening vir psigiatriese afwykings te vind. In 'n onlangse studie met behulp van modellering van kunsmatige intelligensie, was 'n stel metaboliete wat verhoogde glukose-lipiede sein illustreer sterk voorspelbaar vir 'n MDD-diagnose, 94 ondersteunend van vorige studies.95

Neurotransmitter Bevindinge in Depressie

Alhoewel die aandag wat aan monoamiene in depressie gegee word, relatief suksesvolle behandelings opgelewer het, is geen sterk neuro-oordragmerkers geïdentifiseer om die behandeling te optimaliseer gebaseer op die selektiwiteit van monoamienteikens van antidepressante nie. Onlangse werk dui op die serotonien (5-hidroksitryptamien) 1A-reseptor, wat moontlik belangrik is vir die diagnose en die prognose van depressie, hangende nuwe genetiese en beeldtegnieke.96 Daar is nuwe potensiële behandelings wat op 5-hidroksitryptamien gerig is; byvoorbeeld, met behulp van 'n stadige afgifte van 5-hidroksitryptofaan.97 Verhoogde oordrag van dopamien is in wisselwerking met ander neuro-oordragstowwe om kognitiewe uitkomste soos besluitneming en motivering te verbeter.98 Net so kan die neuro-oordragstowwe glutamaat, noradrenalien, histamien en serotonien interaksie hê en aktiveer as deel van 'n depressie-verwante stresrespons; dit kan die produksie van 5-hidroksitryptamien deur vloede verminder. In 'n onlangse oorsig word hierdie teorie uiteengesit en voorgestel dat dit in TRD omgekeer kan word (en 5-HT herstel kan word) deur multimodale behandeling wat op verskeie neurotransmitters gerig is. 99 Interessant is dat toenames in serotonien nie altyd saam met terapeutiese voordele teen antidepressante voorkom nie. 100 neurotransmittermetaboliete soos 3-metoksi-4-hidroksyfenielglikol, van noradrenalien, of homovanilliensuur, van dopamien, is dikwels gevind dat dit toeneem tesame met die vermindering van depressie met antidepressante, of dat lae vlakke van hierdie metaboliete 'n beter reaksie SSRI behandeling.101,102

Neuroendokriene bevindinge in depressie

Cortisol is die mees algemene HPA-as biomarker wat in depressie bestudeer is. Verskeie resensies het gefokus op die verskillende aanslae van HPA-aktiwiteit; Algehele, dit dui daarop dat depressie geassosieer word met hypercortisolemia en dat die kortisol ontwaking reaksie dikwels gedemp word. 104,105 Dit word ondersteun deur 'n onlangse hersiening van chroniese kortisolvlakke gemeet in hare, wat die hipotese van kortisolhiperaktiwiteit in depressie ondersteun, maar hipoaktiwiteit in ander siektes soos as paniekversteuring. 106 Verder kan veral verhoogde kortisolvlakke 'n swakker reaksie op psigologiese107- en antidepressante108-behandeling voorspel. Histories is die mees belowende neuro-endokriene merker van voornemende behandelingsreaksie die deksametasononderdrukkingstoets, waar kortisol-nonsuppressie na deksametason-toediening geassosieer word met 'n laer waarskynlikheid van latere remissie. Hierdie verskynsel is egter nie as robuust vir kliniese toediening beskou nie. Verwante merkers kortikotrofien-vrystelling hormoon- en adrenokortikotropienhormoon sowel as vasopressien word teenstrydig bevind dat dit depressief is en dehidropiandrosteroon word gedemp. die verhouding van kortisol tot dehidropiandrosteroon kan verhef word as 'n betreklik stabiele merker in TRD, wat voortduur na remissie. 109 Neuroendokriene hormoon disfunksies is lank reeds geassosieer met depressie, en hipotireose kan ook 'n oorsaaklike rol in depressiewe bui speel. 110 Verder kan skildklierresponse normaliseer met suksesvolle behandeling vir depressie. 111

Binne die bogenoemde is dit ook belangrik om seinweë oor stelsels, soos glikogeen-sintase-kinase-3, mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase en sikliese adenosien 3?, 5? -Monofosfaat, wat by sinaptiese plastisiteit112 betrokke is en deur antidepressante aangepas word, te oorweeg. potensiële biomarkerkandidate wat veral oor biologiese stelsels strek, word met behulp van neuro-beeldvorming of genetika gemeet. In reaksie op die gebrek aan robuuste en betekenisvolle genomiese verskille tussen depressiewe en nie-depressiewe populasies, kan 113 nuwe genetiese benaderings soos poligene tellings114 of telomeerlengte115 nuttiger blyk te wees. Bykomende biomerkers wat gewild word, is die ondersoek na sirkadiese siklusse of chronobiologiese biomerkers wat verskillende bronne gebruik. Aktigrafie kan deur middel van 'n versnellingsmeter 'n objektiewe beoordeling van slaap- en wakkeraktiwiteit bied, en aktigrafiese toestelle kan toenemend faktore soos ligblootstelling meet. Dit kan nuttiger wees vir opsporing as subjektiewe verslae van pasiënte wat algemeen gebruik word, en kan nuwe voorspellers bied vir die reaksie van die behandeling.116,117 Die vraag watter biomarkers die belowendste is vir translasiegebruik, is 'n uitdagende vraag, wat hieronder uitgebrei word.

Huidige uitdagings

Vir elk van hierdie vyf neurobiologiese stelsels wat hersien word, volg die bewyse 'n soortgelyke verhaal: daar is baie biomarkers wat bestaan ​​wat in sommige opsigte geassosieer word met depressie. Hierdie merkers word dikwels ingewikkeld op 'n komplekse, moeilike manier gemeen. Die bewyse is teenstrydig, en dit is waarskynlik dat sommige epiphenomena van ander faktore is en sommige is belangrik in slegs 'n deelversameling pasiënte. Biomarkers sal waarskynlik nuttig wees deur 'n verskeidenheid roetes (bv. Diegene wat die daaropvolgende reaksie op behandeling voorspel, diegene wat spesifieke behandelings aandui wat meer geneig is om effektief te wees of dié wat met intervensies verander, ongeag kliniese verbeteringe). Nuwe metodes word vereis om konsekwentheid en kliniese toepaslikheid van biologiese assesserings in psigiatriese populasies te maksimeer.

Biomarker Variability

Variasie van biomarkers oor tyd en oor situasies hou meer verband met sommige tipes (bv. Proteomics) as ander (genomics). Gestandaardiseerde norme vir baie bestaan ​​nie of is nie wyd aanvaar nie. Inderdaad, die invloed van omgewingsfaktore op merkers hang dikwels af van genetiese samestelling en ander fisiologiese verskille tussen mense wat nie almal verantwoord kan word nie. Dit maak die beoordeling van biomarker aktiwiteit, en die identifisering van biologiese abnormaliteite, moeilik om te interpreteer. Weens die aantal potensiële biomarkers is baie nie wyd of in 'n volledige paneel saam met ander relevante merkers gemeet nie.

Baie faktore is aangemeld om die proteïenvlakke oor biologiese stelsels in pasiënte met affektiewe afwykings te verander. Saam met navorsingsverwante faktore soos duur en bergingsvoorwaardes (wat afbreking van sommige verbindings kan veroorsaak), sluit dit die tyd van die dag gemeet, etnisiteit, oefening, 119-dieet (bv. Mikrobiome aktiwiteit in, veral as die meeste bloedbiomarker studies doen nie 'n vasmonster nodig nie), 120 rook- en substansgebruik, 121 sowel as gesondheidsfaktore (soos comorbide inflammatoriese, kardiovaskulêre of ander fisiese siektes). Byvoorbeeld, hoewel verhoogde ontsteking waargeneem word in depressiewe, maar andersins gesonde individue in vergelyking met nie-gedeponeerde groepe, het depressiewe individue wat ook 'n comorbide immuunverwante toestand het, dikwels selfs hoër vlakke van sitokiene as óf diegene sonder depressie of siekte. 122 Enkele prominente faktore met Waarskynlike betrokkenheid in die verhouding tussen biomarkers, depressie en behandelingsreaksie word hieronder uiteengesit.

Stres. Beide endokriene en immuunresponse het bekende rolle om te reageer op stres (fisiologies of sielkundig) en by tye van biologiese monsters word die oorgangspanning selde gemeet in navorsingsstudies ten spyte van die wisselvalligheid van hierdie faktor tussen individue wat deur stroomstroom beklemtoon kan word. depressiewe simptome. Beide akute en chroniese sielkundige stressors dien as 'n immuunuitdaging, wat inflammatoriese response op die kort en langer termyn beklemtoon. 123,124 Hierdie bevinding strek tot die ervaring van vroeë spanning wat geassosieer word met volwasse inflammatoriese verhogings wat onafhanklik is van stres wat ervaar word as 'n volwasse.125,126 Tydens die traumatiese ervaring van die kinderjare is verhoogde ontsteking ook slegs gerapporteer in die kinders wat tans depressief is. 127 Omgekeerd kan mense met depressie en 'n geskiedenis van kindertrama kortisolreaksies op stres verlig, in vergelyking met depressie en geen vroeë lewe trauma.128 Stres-geïnduceerde HPA-as veranderinge verskyn interverwant met kognitiewe funksie, 129 sowel as depressie subtipe of variasie in HPA-verwante gene. 130 Stres het ook kort- en langtermynverswakkende effekte op neurogenese131 en ander neurale meganismes. 132 Dit is onduidelik presies hoe kindertraming biologiese merkers in depressie beïnvloed ouer volwassenes, maar dit is moontlik dat vroeë lewe stres sommige individue blootstel aan blywende stresreaksies in volwassenheid wat psigologies en / of biologies versterk word.

Kognitiewe funksionering. Neurokognitiewe disfunksies kom dikwels voor by mense met affektiewe afwykings, selfs in ongemagtigde MDD.133. Kognitiewe tekorte verskyn kumulatief langs behandelingsweerstand. 134 Neurobiologies sal die HPA as129 en neurotrofe stelsels135 waarskynlik 'n sleutelrol speel in hierdie verhouding. Neurotransmitters noradrenalien en dopamien is waarskynlik belangrik vir kognitiewe prosesse soos leer en geheue. 136 Verhoogde inflammatoriese reaksies is gekoppel aan kognitiewe afname en beïnvloed waarskynlik kognitiewe funksionering in depressiewe episodes, 137 en in remissie, deur 'n verskeidenheid meganismes. 138 Inderdaad, Krogh et al139 het voorgestel dat CRP nouer verwant is aan kognitiewe prestasie as aan die kern simptome van depressie.

Ouderdom, geslag en BWI. Die afwesigheid of teenwoordigheid en rigting van biologiese verskille tussen mans en vroue was tot dusver besonder veranderlik. Neuroendokriene hormoonvariasie tussen mans en vroue interaksie met depressie-vatbaarheid. 140 'n Oorsig van inflammasie studies het gerapporteer dat die beheer van ouderdom en geslag nie die pasiënt-beheer verskille in inflammatoriese sitokiene beïnvloed het nie (hoewel die verband tussen IL-6 en depressie verminder namate ouderdom toegeneem het, wat in ooreenstemming is met teorieë dat inflammasie gewoonlik met ouderdom vermeerder) .41,141 VEGF verskille tussen pasiënte en kontroles is groter in studies wat jonger monsters assesseer, terwyl geslag, BMI en kliniese faktore nie hierdie vergelykings op 'n meta-analitiese vlak beïnvloed het nie. 77 Maar, die gebrek aan aanpassing vir BWI in vorige eksamens van inflammasie en depressie, blyk te wees dat hoogs beduidende verskille tussen hierdie groepe geraak word. 41 Vergrote vetweefsel is definitief gedemonstreer om sitokienproduksie te stimuleer, asook om nou verbind te wees met metaboliese merkers. 142 Omdat psigotropiese medikasie mag assosieer geag met gewigstoename en 'n hoër BWI, en dit is geassosieer met behandeling weerstand in depressie, is dit 'n belangrike area om te ondersoek.

Medikasie. Baie biomarkerstudies in depressie (dwarsdeursnee en longitudinaal) het basismonsters in onmedisyne deelnemers versamel om heterogeniteit te verminder. Baie van hierdie assesserings word egter na 'n afwasperiode van medisyne geneem, wat die moontlike verwarrende faktor van oorblywende veranderinge in fisiologie laat, wat vererger word deur die uitgebreide reeks beskikbare behandelings wat verskillende effekte op ontsteking gehad het. Sommige studies het psigotropiese gebruik, maar nie ander medisyne gebruik nie, uitgesluit: veral die mondelinge voorbehoedpil word gereeld toegelaat by navorsingsdeelnemers en dit word nie beheer vir ontledings nie, wat onlangs aangedui is dat dit die hormoon- en sitokienvlakke verhoog.143,144 34,43,49,145 Verskeie studies dui aan dat antidepressant medisyne het effekte op die inflammatoriese reaksie, 147 108 HPA-as, 148 neurotransmitter, 149 en neurotrofe2-aktiwiteit. Die talle potensiële behandelings vir depressie het egter duidelike en ingewikkelde farmakologiese eienskappe, wat daarop dui dat daar verskillende biologiese effekte van verskillende behandelingsopsies kan wees, ondersteun deur huidige data. Daar word geteoretiseer dat benewens monoamien-effekte, spesifieke serotonien-teikenmedisyne (dws SSRI's) waarskynlik Th1-verskuiwings in inflammasie sal teiken, en dat noradrenerge antidepressante (bv. SNRI's) 'n Th150-verskuiwing bewerkstellig. XNUMX Dit is nog nie moontlik om bepaal die effekte van individuele of kombinasie medisyne op biomerkers. Dit word waarskynlik bemiddel deur ander faktore, insluitend die duur van die behandeling (min proewe beoordeel die gebruik van medikasie op lang termyn), monster heterogeniteit en deelnemers word nie gestratifiseer volgens reaksie op behandeling nie.

heterogeniteit

Metodologiese. Soos hierbo aangedui, is verskille tussen (en binne studies) in terme van watter behandelings (en kombinasies) die deelnemers neem en vroeër geneem het, gebind om heterogeniteit in navorsingsbevindinge in te voer, veral in biomarker-navorsing. Daarbenewens wissel baie ander ontwerp- en steekproef eienskappe oor studies, waardeur die probleme met die interpretasie en toekenning van bevindings verbeter word. Dit sluit in biomerkers meetparameters (bv. Assay kits) en metodes om insekte te versamel, op te slaan, te verwerk en te analiseer. Hiles et al141 ondersoek sommige bronne van inkonsekwentheid in die literatuur oor inflammasie en het bevind dat die akkuraatheid van depressiediagnose, BMI en comorbide siektes die belangrikste was om te verantwoord in die beoordeling van perifere inflammasie tussen depressiewe en nie-gedeprimeerde groepe.

Kliniese. Die uitgebreide heterogeniteit van depressiewe bevolkings is goed gedokumenteer151 en is 'n kritieke bydraer tot kontrasterende bevindings binne die navorsingsliteratuur. Dit is waarskynlik dat abnormale biologiese profiele, selfs binne diagnoses, beperk word tot subsette van individue wat moontlik nie stabiel is oor tyd nie. Samehangende subgroepe van mense wat met depressie ly, kan geïdentifiseer word deur 'n kombinasie van sielkundige en biologiese faktore. Hieronder skets ons die potensiaal om subgroepe te verken om die uitdagings wat biomarkerveranderlikheid en heterogeniteit inhou, te hanteer.

Subtipes binne Depressie

Tot dusver was geen homogene subgroepe binne depressie-episodes of -versteurings betroubaar in staat om tussen pasiënte te onderskei op grond van simptoomaanbiedings of behandelingsresponsiwiteit nie.152 Die bestaan ​​van 'n subgroep waarin biologiese afwykings meer uitgesproke is, kan help om die heterogeniteit tussen vorige studies en kan die weg na gestratifiseerde behandeling kataliseer. Kunugi et al153 het 'n stel voorgestel van vier potensiële subtipes gebaseer op die rol van verskillende neurobiologiese stelsels wat klinies relevante subtipes in depressie vertoon: diegene met hiperkortisolisme met melankoliese depressie, of hipokortisolisme wat 'n atipiese subtipe weerspieël, 'n dopamien-verwante subgroep van pasiënte is prominent met anhedonia (en kan goed reageer op bv. aripiprazole) en 'n inflammatoriese subtipe wat gekenmerk word deur verhoogde inflammasie. Baie artikels wat op ontsteking fokus, het die geval gespesifiseer vir die bestaan ​​van 'n inflammatoriese subtipe binne depressie. 55,56,154,155 Kliniese korrelate van verhoogde ontsteking is nog onbepaald, en min direkte pogings is aangewend om te ontdek uit watter deelnemers hierdie groep kan bestaan. Daar is voorgestel dat mense met atipiese depressie hoër vlakke van inflammasie kan hê as die melankoliese subtipe, 156 wat miskien nie strook met die bevindings rakende die HPA-as in melankoliese en atipiese subtipes depressie nie. TRD37 of depressie met prominente somatiese simptome157 word ook voorgehou as 'n potensiële inflammatoriese subtipe, maar neurovegetatief (slaap, eetlus, verlies aan libido), gemoedstoestand (insluitend lae bui, selfmoord en geïrriteerdheid) en kognitiewe simptome (insluitend affektiewe vooroordeel en skuldgevoelens) 158 almal lyk verwant aan biologiese profiele. Verdere potensiële kandidate vir 'n inflammatoriese subtipe behels die ervaring van siektegedragagtige simptome159,160 of 'n metaboliese sindroom.158

Die geneigdheid teenoor (hipo) manie kan biologies onderskei tussen pasiënte wat aan depressie ly. Bewyse stel nou voor dat bipolêre siektes 'n veelvoudige groep gemoedsversteurings is, met bipolaire subsyndromale afwyking wat meer algemeen voorkom as wat voorheen erken is. 161 Onakkurate en / of vertraagde opsporing van bipolêre versteuring is onlangs as 'n belangrike probleem in kliniese psigiatrie uitgelig. gemiddelde tyd om die diagnose reg te stel, wat dikwels 'n dekade162 oorskry, en die vertraging veroorsaak groter erns en koste van algehele siekte. 163 Met die meerderheid pasiënte met bipolêre versteuring wat aanvanklik met een of meer depressiewe episodes voorgestel word en unipolaire depressie die mees algemene foutdiagnose is, word die identifikasie van faktore wat tussen unipolêre en bipolêre depressie kan differensieer, het aansienlike implikasies. 164 Bipolêre spektrum afwykings waarskynlik ongemerk in sommige vorige MDD biomarker ondersoeke, en smatterings van bewyse het aangedui differensiasie van HPA as aktiwiteit109 of inflammasie165,166 tussen bipolêre en unipo lar depressie. Hierdie vergelykings is egter skaars, beskik oor klein steekproefgroottes, het onbeduidende neigingseffekte of gewildbevolkings geïdentifiseer wat nie goed gekenmerk word deur diagnose nie. Hierdie ondersoeke ondersoek ook nie die rol van behandelingsreaksie in hierdie verhoudings nie.

Beide bipolêre versteurings167 en behandelingsweerstand168 is nie digotome konstrukte nie en lê op kontinua, wat die uitdaging van subtipe-identifikasie verhoog. Afgesien van subtyping, is dit opmerklik dat baie biologiese abnormaliteite wat in depressie waargeneem word, ook by pasiënte met ander diagnoses gevind word. Dus, transdiagnostiese ondersoeke is ook potensieel belangrik.

Biomarker Meetuitdagings

Biomarker seleksie. Die groot aantal potensieel bruikbare biomerkers bied 'n uitdaging vir psigobiologie om vas te stel watter merkers op watter manier geïmpliseer word en vir wie. Om die uitdaging te verhoog, is relatief min van hierdie biomerkers onderhewig aan voldoende ondersoek na depressie, en vir die meeste word hul presiese rol in gesonde en kliniese populasies nie goed verstaan ​​nie. Ten spyte hiervan is 'n aantal pogings aangewend om belowende biomerkerspanele voor te stel. Benewens 16 ets merkers met 'n sterk potensiaal van Brand et al, gee 27 Lopresti et al 'n bykomende reeks oksidatiewe spanningsmerke met potensiaal om die behandelingsrespons te verbeter.28 Papakostas et al. Definieer vooraf 'n stel nege serummerkers wat strek biologiese stelsels (BDNF, kortisol, oplosbare TNF? reseptor tipe II, alfa1 antitripsien, apolipoproteïen CIII, epidermale groeifaktor, myeloperoksidase, prolaktien en resistin) in validering en replikasie monsters met MDD. Sodra dit gekombineer is, kon 'n saamgestelde maatstaf van hierdie vlakke onderskeid tref tussen MDD en kontrolegroepe met 80% 90% akkuraatheid.169 Ons stel voor dat selfs hierdie nie alle potensiële kandidate in hierdie veld dek nie; sien Tabel 2 vir 'n onuitputtende afbakening van biomerkers met potensiaal vir depressie, wat sowel diegene met 'n bewysbasis as belowende nuwe merkers bevat.

Tegnologie. As gevolg van tegnologiese vooruitgang, is dit nou moontlik (inderdaad gerieflik) om gelyktydig 'n groot verskeidenheid biomarkers te meet teen laer koste en met hoër sensitiwiteit as wat vroeër die geval was. Op die oomblik is hierdie vermoë om talle verbindings te meet, voor ons die vermoë om die data effektief te analiseer en te interpreteer, 170 wat sal voortduur met die opkoms in biomarker-skikkings en nuwe merkers soos met metabolomika. Dit is hoofsaaklik te wyte aan 'n gebrek aan begrip van die presiese rolle van en die onderlinge verwantskappe tussen merkers en 'n onvoldoende begrip van hoe verwante merkers in verskillende en biologiese vlakke (bv. Genetiese, transkripsie, proteïen) binne en tussen individue assosieer. Groot data met behulp van nuwe analitiese benaderings en standaarde sal help om dit aan te spreek, en nuwe metodologieë word voorgestel; Een voorbeeld hiervan is die ontwikkeling van 'n statistiese benadering gegrond op fluxgebaseerde analise om nuwe potensiële metaboliese merkers op grond van hul reaksies tussen netwerke te ontdek en genuitdrukking met metabolietdata te integreer. 171 Masjienleertegnieke word reeds toegepas en sal help met modelle wat biomarker gebruik. data om behandelingsuitkomste te voorspel in studies met groot data.172

Aggregating biomarkers. Die ondersoek van 'n verskeidenheid biomarkers gelyktydig is 'n alternatief vir die inspeksie van geïsoleerde merkers wat 'n meer akkurate siening kan bied in die komplekse web van biologiese stelsels of netwerke.26 Ook om te help met die ontwrig van kontrasterende bewyse in hierdie literatuur tot op hede (veral waar biomarker-netwerke is en interaksies goed verstaan ​​word), kan biomerkerdata dan saamgevoeg of geïndekseer word. Een uitdaging is om die optimale metode om dit uit te voer, te identifiseer, en dit kan verbeterings in die tegnologie en / of nuwe analitiese tegnieke vereis (sien die afdeling "Groot gegewens"). Histories het verhoudings tussen twee verskillende biomarkers interessante bevindings opgelewer.109,173 Daar is min pogings aangewend om data op 'n groter skaal van biomarkers te versamel, soos dié wat die hoofkomponentontleding van proinflammatoriese sitokienetwerke gebruik.174 In 'n meta-analise is proinflammatoriese sitokiene omgeskakel in 'n enkel-effek-grootte-telling vir elke studie, en het oor die algemeen aansienlik hoër ontsteking getoon voor antidepressante, wat die daaropvolgende nie-reaksie in buitepasiëntstudies voorspel het. Saamgestelde biomarkerpanele is beide 'n uitdaging en geleentheid vir toekomstige navorsing om betekenisvolle en betroubare bevindings te identifiseer wat toegepas kan word om die behandelingsuitkomste te verbeter.43 'n Studie deur Papakostas et al het 'n alternatiewe benadering gevolg en 'n paneel van heterogene serumbiomerkers (van inflammatoriese, HPA-as en metaboliese stelsels) wat aangedui is dat hulle in depressiewe en kontrole individue in 'n vorige studie verskil, en saamgestel in 'n risikotelling wat verskil in twee onafhanklike monsters en 'n kontrolegroep met 'n sensitiwiteit en spesifisiteit van> 80%.

Groot data. Die gebruik van groot data is waarskynlik nodig om die huidige uitdagings aangaande heterogeniteit, biomarkerveranderlikhede aan te spreek, die optimale merkers te identifiseer en die veld na translasie, toegepaste navorsing oor depressie te bring. Soos hierbo uiteengesit, bring dit egter tegnologiese en wetenskaplike uitdagings mee.175 Die gesondheidswetenskappe het pas groot data-analise begin gebruik, 'n dekade of wat later as in die sakesektor. Studies soos iSPOT-D152 en konsortia soos die Psychiatric Genetics Consortium176 vorder egter met ons begrip van biologiese meganismes in psigiatrie. In baie min studies is masjienleeralgoritmes begin toepas op biomarkers vir depressie: 'n onlangse ondersoek het data van meer as 5,000 250 deelnemers van 21 biomarkers saamgevoeg; na veelvuldige toerekening van data, is 'n masjien-leer versterking regressie uitgevoer, wat dui op 177 potensiële biomerkers. Na verdere regressie-ontledings is drie biomerkers gekies wat die sterkste assosieer met depressiewe simptome (baie veranderlike rooibloedselle, serumglukose en bilirubienvlakke). Die outeurs kom tot die gevolgtrekking dat groot data effektief gebruik kan word om hipoteses te genereer.XNUMX Groter biomarker-fenotiperingsprojekte is nou aan die gang en sal help om ons reis na die toekoms van die neurobiologie van depressie te bevorder.

Toekomstige vooruitsigte

Biomarker Paneel Identifikasie

Die bevindinge in die literatuur tot op hede vereis replikasie in grootskaalse studies. Dit geld veral vir nuwe biomerkers, soos die chemokien-tymus en aktiveringsgereguleerde chemokien en die groeifaktor tyrosienkinase 2, wat na ons wete nie in klinies depressiewe en gesonde kontrolemonsters ondersoek is nie. Grootdata-studies moet omvattende biomerkerspanele toets en gesofistikeerde analise-tegnieke gebruik om die verwantskap tussen merkers en die faktore wat dit in kliniese en nie-kliniese populasies verander, volledig vas te stel. Boonop kan grootskaalse replikasies van hoofkomponentanalise groepe biomerkers wat baie korreleer, vestig en kan dit ook die gebruik van 'samestellings' in biologiese psigiatrie inlig, wat die homogeniteit van toekomstige bevindings kan verbeter.

Ontdekking van homogene subtipes

Met betrekking tot biomarker seleksie, kan verskeie panele benodig word vir verskillende potensiële paaie wat navorsing kan impliseer. Saam met mekaar, die huidige bewyse dui daarop dat biomarker profiele verseker is, maar abstrusely verander in 'n subpopulasie van individue wat tans ly aan depressie. Dit kan binne of oor diagnostiese kategorieë gevestig word, wat 'n mate van inkonsekwentheid van bevindinge wat in hierdie literatuur waargeneem kan word, uitmaak. Die kwantifisering van 'n biologiese subgroep (of subgroepe) kan die meeste effektief gefasiliteer word deur 'n groot groep ontleding van biomarker netwerk panele in depressie. Dit sal binne-populasie veranderlikheid illustreer; Latente klasontledings kan duidelike kliniese eienskappe vertoon, gebaseer op byvoorbeeld ontsteking.

Spesifieke Behandelingseffekte op Inflammasie en Reaksie

Al die algemeen voorgeskrewe behandelings vir depressie moet omvattend geassesseer word vir hul spesifieke biologiese effekte, asook die effektiwiteit van behandelingsproewe. Dit kan konstruksies wat verband hou met biomerkers en simptome aanbiedings moontlik maak om uitkomste vir 'n verskeidenheid antidepressante behandelings op 'n meer gepersonaliseerde manier te voorspel. Dit kan moontlik wees in die konteks van beide unipolêre en bipolêre depressie. Dit sal waarskynlik nuttig wees vir nuwe potensiële behandelings sowel as tans aangeduide behandelings.

Voornemende Bepaling van Behandelingsreaksie

Die gebruik van bogenoemde tegnieke sal waarskynlik lei tot 'n verbeterde vermoë om voorspelbare weerstand teen die behandeling voor te stel. Meer outentieke en volgehoue ​​(bv. Langtermyn) maatreëls van behandelingrespons kan hierdeur bydra. Assessering van ander geldige maatreëls van pasiëntwelstand (soos lewenskwaliteit en alledaagse funksionering) kan 'n meer holistiese assessering van behandelingsuitkoms gee wat meer met biomarkers verband hou. Alhoewel biologiese aktiwiteit alleen nie behandelende responders van nierespondente kan onderskei nie, kan gelyktydige meting van biomerkers met psigososiale of demografiese veranderlikes geïntegreer word met biomarker inligting in die ontwikkeling van 'n voorspellende model van onvoldoende behandelingsreaksie. As 'n betroubare model ontwikkel is om reaksie te voorspel (óf vir die depressiewe bevolking of 'n subpopulasie) en terugwerkend gevalideer, kan 'n translasie-ontwerp die toepaslikheid daarvan in 'n groot beheerde proef vasstel.

Volgens gestratifiseerde behandelings

Op die oomblik word pasiënte met depressie nie stelselmatig beveel om 'n geoptimaliseerde intervensieprogram te ontvang nie. As dit gevalideer word, kan 'n gestratifiseerde proefontwerp gebruik word om 'n model te toets om nie-reaksie te voorspel nie en / of om vas te stel waar 'n pasiënt in 'n trapsorgmodel getrieseer moet word. Dit kan nuttig wees in beide gestandaardiseerde en naturalistiese behandelingsinstellings, in verskillende soorte ingrypings. Uiteindelik kan 'n klinies lewensvatbare model ontwikkel word om individue die geskikste behandeling te bied, om diegene wat waarskynlik vuurvaste depressie sal ontwikkel, te herken en om versorging en monitering aan hierdie pasiënte te bied. Pasiënte wat geïdentifiseer word as 'n risiko vir weerstand teen behandeling, kan 'n gepaardgaande sielkundige en farmakologiese terapie of kombinasie farmakoterapie voorskryf. As 'n spekulatiewe voorbeeld, kan deelnemers sonder proinflammatoriese sitokienverhogings aangedui word dat hulle sielkundig eerder as farmakologiese terapie sal ontvang, terwyl 'n subgroep pasiënte met 'n besonder hoë inflammasie 'n anti-inflammatoriese middel kan kry as aanvulling op standaardbehandeling. Soortgelyk aan stratifikasie, kan gepersonaliseerde strategieë vir behandelingseleksie in die toekoms moontlik wees. Byvoorbeeld, 'n spesifieke depressiewe persoon het 'n aansienlike hoë TNF? vlakke, maar geen ander biologiese afwykings nie, en kan u voordeel trek uit korttermynbehandeling met 'n TNF? antagonis.54 Gepersonaliseerde behandeling kan ook die uitdrukking van die biomerker tydens die behandeling insluit om moontlike ingrypingsveranderings, die lengte van die voortsettingsterapie, in kennis te stel of om vroeë merkers van terugval op te spoor.

Nuwe Behandelingsdoelwitte

Daar is 'n groot aantal potensiële behandelings wat effektief kan wees vir depressie, wat nie voldoende ondersoek is nie, insluitend nuwe of herhaalde intervensies uit ander mediese vakgebiede. Sommige van die gewildste teikens was in anti-inflammatoriese medisyne soos celecoxib (en ander cyclooxygenase-2-remmers), TNF? antagoniste etanercept en infliximab, minocycline of aspirien. Dit lyk belowend.178 Antiglukokortikoïedverbindings, insluitend ketokonasool179 en metyrapon, 180 is ondersoek vir depressie, maar albei het nadele met hul newe-effekprofiel en die kliniese potensiaal van metyrapon is onseker. Mifepristone181 en die kortikosteroïede fludrocortison en spironolacton, 182 en deksametason en hidrokortison183 kan ook effektief wees in die behandeling van depressie op kort termyn. Die teiken van glutamaat N-methyl-d-aspartaat reseptor antagoniste, insluitend ketamien, kan effektiewe behandelings in depressie verteenwoordig.184 Omega-3 poli-onversadigde vetsure beïnvloed inflammatoriese en metaboliese aktiwiteit en blyk 'n mate van effektiwiteit vir depressie te toon.185 Dit is moontlik dat statiene het antidepressante effekte186 deur relevante neurobiologiese weë.187

Op hierdie manier word die biochemiese effekte van antidepressante (sien die afdeling 'Medisyne') gebruik vir kliniese voordele in ander dissiplines: veral gastro-enterologiese, neurologiese en nie-spesifieke simptoom siektes.188 Anti-inflammatoriese effekte van antidepressante kan 'n deel vorm van die meganisme vir hierdie voordele. Daar is ook voorgestel dat litium ontsteking verminder, krities deur glikogeen-sintase-kinase-3-weë.189 'n Fokus op hierdie effekte kan insiggewend wees vir 'n depressie-biomarker-handtekening, en op sy beurt kan biomarkers surrogaatmerkers voorstel vir nuwe geneesmiddelontwikkeling.

Dr. Alex Jimenez se insig

Depressie is 'n geestesgesondheidsversteuring wat gekenmerk word deur ernstige simptome wat stemming beïnvloed, insluitend verlies aan belangstelling in aktiwiteite. Onlangse navorsingstudies het egter bevind dat dit moontlik kan wees om depressie te diagnoseer deur meer as net 'n pasiënt se gedragsimptome te gebruik. Volgens die navorsers, die identifisering van maklik verkrygbare biomarkers wat die depressie meer akkuraat kan diagnoseer, is fundamenteel vir die verbetering van 'n pasiënt se algemene gesondheid en welstand. Byvoorbeeld, kliniese bevindinge dui daarop dat individue met ernstige depressiewe versteuring, of MDD, laer vlakke van die molekule asetiel-L-karnitien, of LAC, in hul bloed as gesonde beheermaatreëls het. Uiteindelik kan die vestiging van biomarkers vir depressie moontlik help om beter te bepaal wie die risiko het om die wanorde te ontwikkel, sowel as om gesondheidswerkers te help om die beste behandelingsopsie vir 'n pasiënt met depressie te bepaal.

Gevolgtrekking

Die literatuur dui daarop dat ongeveer twee-derdes van pasiënte met depressie nie vergifnis tot 'n aanvanklike behandeling bereik nie en dat die waarskynlikheid van nie-respons toeneem met die aantal behandelde proewe. Die verskaffing van ondoeltreffende terapieë het wesenlike gevolge vir individuele en gemeenskaplike koste, insluitende aanhoudende nood en swak welsyn, selfmoordrisiko, produktiwiteitsverlies en vermorsde gesondheidsorgbronne. Die groot literatuur in depressie dui op 'n groot aantal biomarkers met die potensiaal om die behandeling vir mense met depressie te verbeter. Benewens neurotransmitter en neuroendokriene merkers wat al jare lank wydverspreide studie ondergaan het, word onlangse insigte die inflammatoriese respons (en die immuunstelsel in die algemeen), metaboliese en groeifaktore, wat belangriker by depressie betrokke is, verlig. Oormatige kontrasterende bewyse toon egter dat daar 'n aantal uitdagings moet aangepak word voordat biomarkernavorsing toegepas kan word om die bestuur en versorging van mense met depressie te verbeter. As gevolg van die blote kompleksiteit van biologiese stelsels, is gelyktydige ondersoeke van 'n omvattende reeks merkers in groot monsters van groot voordeel om interaksies tussen biologiese en sielkundige toestande oor individue te ontdek. Die optimalisering van die meting van beide neurobiologiese parameters en kliniese mate van depressie sal waarskynlik beter begrip vergemaklik. Hierdie hersiening beklemtoon ook die belangrikheid van die ondersoek van moontlike veranderende faktore (soos siekte, ouderdom, kognisie en medikasie) om 'n samehangende begrip van die biologie van depressie en meganismes van behandelingsweerstand te verkry. Dit is waarskynlik dat sommige merkers die meeste belofte sal toon vir die voorspelling van behandelingsreaksie of weerstand teen spesifieke behandelings in 'n subgroep pasiënte. Die gelyktydige meting van biologiese en sielkundige data kan die vermoë verbeter om diegene wat die risiko loop vir swak behandelingsuitkomste, voorwaardelik te identifiseer. Die vestiging van 'n biomarker paneel het implikasies vir die bevordering van diagnostiese akkuraatheid en prognose, sowel as vir die individualisering van behandelings in die vroegste praktiese stadium van depressiewe siekte en die ontwikkeling van doeltreffende nuwe behandelingsdoelwitte. Hierdie implikasies kan beperk word tot subgroepe van depressiewe pasiënte. Die pad na hierdie moontlikhede komplementeer onlangse navorsingstrategieë om kliniese sindrome nader aan die onderliggende neurobiologiese substraten te koppel. 6 Afgesien van die vermindering van heterogeniteit, kan dit 'n verskuiwing in die rigting van pariteit van agting tussen fisiese en geestesgesondheid vergemaklik. Dit is duidelik dat hoewel baie werk nodig is, die vestiging van die verhouding tussen relevante biomarkers en depressiewe afwykings aansienlike implikasies het vir die vermindering van die druk van depressie op individuele en maatskaplike vlak.

Erkennings

Hierdie verslag verteenwoordig onafhanklike navorsing wat gefinansier word deur die National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre in South London en Maudsley NHS Foundation Trust en King's College London. Die menings is uitgespreek van die outeurs en nie noodwendig die van die NHS, die NIHR of die Departement van Gesondheid nie.

voetnote

Bekendmaking. AHY het in die laaste 3 jaar honoraria ontvang vir die praat van Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoraria vir raadpleging van Allergan, Livanova en Lundbeck, Sunovion, Janssen; en navorsingstoekenning van Janssen en Britse befondsingsagentskappe (NIHR, MNR, Wellcome Trust). AJC het in die laaste 3-jaar honoraria ontvang vir praat van Astra Zeneca (AZ), honoraria vir raadpleging van Allergan, Livanova en Lundbeck, en navorsingstoekenning van fondse van Lundbeck en die Britse fondse (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Die skrywers rapporteer geen ander belangebotsings in hierdie werk nie.

Ten slotte,Terwyl daar in talle navorsingstudies honderde biomerkers vir depressie gevind is, het nie baie hul rol in depressiewe siektes vasgestel of hoe presies biologiese inligting gebruik kan word om die diagnose, behandeling en prognose te verbeter nie. Die artikel hierbo hersien egter die beskikbare literatuur oor die biomerkers wat tydens ander prosesse betrokke is en vergelyk die kliniese bevindings met dié van depressie. Verder kan nuwe bevindings oor biomarkers vir depressie help om depressie beter te diagnoseer om beter behandeling op te volg. Inligting verwys vanaf die Nasionale Sentrum vir Biotegnologie-inligting (NCBI). Die omvang van ons inligting is beperk tot chiropraktyk sowel as ruggraatbeserings en toestande. Vra gerus vir Dr. Jimenez of kontak ons ​​by om die onderwerp te bespreek915-850-0900 .

Beklee deur Dr. Alex Jimenez

Bykomende onderwerpe: Rugpyn

Rugpyn is een van die mees algemene oorsake vir ongeskiktheid en gemis dae by die werk wêreldwyd. Trouens, rugpyn is toegeskryf as die tweede mees algemene rede vir dokterkantoorbesoeke, maar slegs deur boonste respiratoriese infeksies. Ongeveer 80 persent van die bevolking sal een of ander soort rugpyn ten minste een keer in hul lewe ervaar. Die ruggraat is 'n komplekse struktuur wat bestaan ​​uit bene, gewrigte, ligamente en spiere, onder andere sagte weefsels. As gevolg hiervan, beserings en / of verswarende toestande, soos herniated skywe, kan uiteindelik lei tot simptome van rugpyn. Sportbeserings of motorongelukbeserings is dikwels die mees algemene oorsaak van rugpyn, maar soms kan die eenvoudigste bewegings pynlike resultate hê. Gelukkig kan alternatiewe behandelingsopsies, soos chiropraktiese sorg, help om pyn te verminder deur die gebruik van ruggraataanpassings en manuele manipulasies, wat uiteindelik die pynverligting verbeter.

EKSTRA BELANGRIKE ONDERWERP: Lae rugpynbestuur

MEER ONDERWERPE: EKSTRA EKSTRA: chroniese pyn en behandelings